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相比于非共价小分子靶向药物，共价小分子药物具有很多药效学和药物代谢动力学方面的优势。目前，市场上超过30%靶向酶的小分子药物是通过共价结合而实现不可逆转的调控作用。共价蛋白药物可以克服小分子共价药物的一些局限性，如增强靶点特异性以及减小肾小球滤过率而延长体内半衰期。另外，相比非共价蛋白药物，比如重组的人源Fc融合蛋白和抗体药物，共价蛋白药物具有*性低，分子量小，生产成本低等优势。然而，天然蛋白质-蛋白质配体之间的相互作用基本是非共价结合，共价蛋白质药物的临床应用还是空白。所以，研发共价蛋白质药物的技术及平台具有重大的临床意义。
目前临床应用的肿瘤免疫治疗方法，包括单克隆抗体免疫检查点抑制剂（抗PD1抗体）和CAR-T细胞治疗，已展示了临床应用优势，但其有效性及安全性有待提高。实体肿瘤具有复杂的免疫抑制微环境和异质性，肿瘤免疫抑制微环境的形成机制还需要进一步阐明。但是，肿瘤免疫治疗研究缺少模拟临床实际的人源化实体瘤模型，还没有一个可靠的评估肿瘤免疫治疗安全性及有效性的平台，这也是肿瘤免疫治疗研究领域的主要瓶颈之一。
年6月23日，南方医科大学、医院的徐洋教授、付雪梅教授团队、加州大学旧金山分校王磊教授团队、中国科学院理化技术研究所杭州研究院的王谦研究员合作在Cell杂志上发表题为DevelopingCovalentProteinDrugsviaProximity-EnabledReactiveTherapeutics的研究论文，为进一步研发共价蛋白质药物奠定了基础。
年，王磊教授通过扩展遗传密码技术将无*性的非天然氨基酸氟-硫-L-络氨酸（fluorosulfate-L-tyrosine，FSY）插入到模式蛋白质中，经FSY修饰后的蛋白质与其蛋白配体结合后可以与蛋白配体上相应位点的赖氨酸（lysine），组氨酸（histidine）和络氨酸（tyrosine）残基发生点击化学反应-硫氟交换反应而发生共键交联。这一研究成果为进一步研发共价蛋白质药物奠定了基础。
在这项研究中，当研究者将FSY插入PD-1蛋白膜外区的特定位点后，经FSY修饰的PD-1（PD-1FSY）可以与PD-L1共价交联，不可逆地阻断肿瘤细胞表面PD-L1与T细胞表面PD-1结合（图1）。为了进一步验证该技术平台在研发共价蛋白药物的应用前景，研究者将FSY插入到靶向HER2的抗体的特定位置，修饰后的抗体可以与HER2发生共价交联。
图1.论文思路总览
为了研究PD-1FSY治疗实体肿瘤的功能，研究团队需要解决缺少模拟临床实际的人源化实体瘤动物模型这一瓶颈问题。徐洋教授、付雪梅教授团队在免疫系统人源化鼠的开发应用研究领域取得一系列重要成果，并在这项研究中，创建了与临床密切相关的免疫系统人源化鼠实体瘤模型，其实体瘤具有临床密切相关的免疫抑制微环境。利用该新型模型，研究团队证明了PD1FSY蛋白药物比传统抗体药物更有效地消除具有免疫抑制微环境的实体肿瘤，凸显了共价蛋白质药物在肿瘤免疫治疗中的临床应用前景。该研究也进一步显示了免疫系统人源化实体肿瘤模型在肿瘤免疫治疗药物有效性及安全性评价中的优势。
这篇论文的研究成果奠定了共价蛋白质药物研发的基础，并显示了共价蛋白质药物在肿瘤免疫治疗领域的巨大应用前景。此外，除了开发治疗性的蛋白药物，共价蛋白质技术将会成为疾病诊断，单细胞分析，新型抗体研发等领域中广泛应用的合成生物学平台。
南方医科大学博士研究生李青科、陈渠以及加州大学旧金山分校的PaulC.Klauser为该论文的共同第一作者。王磊教授，徐洋教授，王谦研究员为该论文的共同通讯作者。
